¿Qué es Sam Barnes? Con la sabiduría de mi amigo el sabio, él me inspiró a mí y a muchos otros sobre cómo aprovechar la vida al máximo. Afectado por una enfermedad rara progeriaSu cuerpo envejeció a un ritmo rápido y murió de insuficiencia cardíaca con solo 17 años, una vida valiente que se vio truncada demasiado.
Mi laboratorio descubrió la causa genética de la enfermedad de Sam hace dos décadas: solo una letra del ADN salió mal, una T que debería haber sido una C en un gen complejo llamado lamina A. El mismo error ortográfico se encuentra en unas 200 personas. El mundo con progeria.
Hace unos años, la posibilidad de tratar esta enfermedad corrigiendo los errores ortográficos directamente en el tejido corporal correspondiente era ciencia ficción. Luego apareció CRISPR, una elegante maquinaria enzimática que permite aplicar tijeras de ADN a un objetivo específico del genoma. En diciembre de 2023, la FDA aprobó la primera terapia basada en Crispr para la anemia de células falciformes. El procedimiento requirió extraer células de la médula ósea del cuerpo, realizar un corte incapacitante en un gen específico que controla la hemoglobina fetal, tratar al paciente con quimioterapia para hacer espacio en la médula y luego reimplantar las células editadas. Actualmente se está brindando alivio a los pacientes con anemia falciforme y a los insoportables ataques de dolor, aunque a un precio elevado.
Para la progeria y miles de otras enfermedades genéticas, hay dos razones por las que este mismo enfoque no funcionará. En primer lugar, la edición deseada para la mayoría de los errores ortográficos normalmente no se puede lograr desactivando el gen. Más bien, se necesita una corrección. En el caso de la progeria, la T que causa la enfermedad debe editarse nuevamente a C. Según una analogía con un procesador de textos, lo que se necesita no es “buscar y eliminar” (Crispr de primera generación), sino “buscar y reemplazar” (Crispr de próxima generación). En segundo lugar, es necesario reparar la ortografía incorrecta en las partes del cuerpo más afectadas por la enfermedad. Aunque se pueden extraer del cuerpo células de la médula ósea, células inmunitarias y células de la piel para administrar terapia génica, esto no funcionará cuando el problema subyacente está en el sistema cardiovascular (como en la progeria) o en el cerebro (como en casos genéticos muy raros). enfermedades). En el lenguaje de los terapeutas genéticos, necesitamos vivo alternativa
La noticia emocionante en 2025 es que ambas barreras están empezando a caer. La próxima generación de editores de genes basados en CRISPR, de la que David Liu, del Broad Institute, fue pionero con especial elegancia, permite una edición correctiva precisa de errores ortográficos en prácticamente cualquier gen sin inducir una escisión. Para los sistemas de administración, la familia de vectores de virus adenoasociados (AAV) ya ofrece la capacidad de lograr vivo edición en el ojo, el hígado y el músculo, aunque queda mucho trabajo por hacer para optimizar la administración y garantizar la seguridad en otros tejidos. Los sistemas de administración no virales, como las nanopartículas lipídicas, se encuentran en intenso desarrollo y pueden desplazar a los vectores virales en unos pocos años.
Trabajando con David Liu, la madre de Sam Barnes, y Leslie Gordon de la Progeria Research Foundation, mi grupo de investigación ya ha demostrado que una sola infusión intravenosa vivo Los editores de genes pueden prolongar drásticamente la vida útil de ratones diseñados para portar la mutación de la progeria humana. Nuestro equipo ahora está trabajando para llevar esto a un ensayo clínico en humanos. Estamos muy entusiasmados con la perspectiva de tener niños con progeria, pero ese entusiasmo puede tener un impacto aún mayor. Esta estrategia, si tiene éxito, podría ser un modelo para las aproximadamente 7.000 enfermedades genéticas en las que se conocen los errores ortográficos específicos que causan la enfermedad, pero no existe ninguna terapia.
Hay muchas barreras, y el costo es una de las principales razones por las que no hay inversión privada para una enfermedad que afecta sólo a unos pocos cientos de personas. Sin embargo, algunos éxitos en enfermedades raras respaldados por fondos gubernamentales y filantrópicos probablemente conducirán a eficiencias y economías que ayudarán a otras aplicaciones futuras. Es la mejor esperanza para millones de niños y adultos que esperan una cura. La comunidad de enfermedades raras necesita seguir adelante. Eso es lo que quería Sam Barnes.
